苏州大学药学院药剂系刘密作为通讯作者在Advanced Materials在线发表题为“Immunotherapy and Prevention of Cancer by Nanovaccines Loaded with Whole-Cell Components of Tumor Tissues or Cells” 的研究论文 (Featured), 发明了一种所有类型癌症可以通用的预防性和治疗性癌症疫苗的制备方法。该方法将癌细胞或肿瘤组织全细胞组分通过PLGA纳米粒重新组装成纳米级的纳米疫苗。所制备的纳米疫苗对肺癌和黑色素瘤预防痊愈率为100%和70%。并可有效治疗黑色素瘤和三阴性乳腺癌。刘密课题组已为该纳米疫苗的制备方法、相关疫苗系统和药物剂型系统申请了10余项国际和国内发明专利。后续相关研究成果正在投稿中。

图1（a）将癌细胞或肿瘤组织全细胞组分重组为纳米疫苗的示意图；（b）将癌细胞或肿瘤组织全细胞组分重组为纳米疫苗的制备方案；（c）纳米疫苗引起癌细胞特异性免疫反应的作用机理图。

癌症疫苗是癌症免疫治疗和预防的主要手段之一。癌细胞和肿瘤组织内含有各种癌症特异性和癌症相关的突变和新生抗原（Neo-antigens）， 所以癌细胞和肿瘤组织本身尤其是癌细胞和肿瘤组织全细胞组分是最好的抗原库，也是制备预防性和治疗性癌症疫苗的最佳抗原原料。

最近几年兴起的癌细胞全细胞基因组分析或蛋白质组分析，可以通过与健康细胞比较分析找到某些癌细胞内的突变产生的新生抗原（Neo-antigen），采用这些抗原制备的个体化定制疫苗在临床实验中表现出了不错的治疗效果。但是上述疫苗费时、费力且费钱，而且一个病人只能找到有限的几种新生抗原，并且分析的癌细胞数量有限而肿瘤组织内部癌细胞之间差异性又很大，所以其临床应用和治疗效果受到了一定的限制。

癌症疫苗所负载的癌症抗原种类越多，疫苗能刺激产生的癌细胞特异性免疫反应就会越广泛，疫苗的效果也会越好。虽然癌细胞或肿瘤组织含有所有的癌症新生抗原，是最好的疫苗制备材料，但是由于传统疫苗制备技术的局限，无法制备全细胞组分的癌症疫苗。这主要是由于全细胞组分中除了水溶性组分以外还有很多非水溶性组分，而非水溶性组分无法溶于水和常用有机溶剂的特点使得其无法被负载于疫苗剂型内进行有效的药物递送。而细胞内这些大量的非水溶性组分（如膜蛋白等）中含有很多癌症特异性和癌症相关的突变和新生抗原（Neo-antigens），这就使得传统的疫苗制备方法无法发挥癌症疫苗最大的功效。本研究采用8M尿素增溶癌细胞或肿瘤组织裂解产生的非水溶性组分，并将水溶性组分和非水溶性组分均负载于纳米疫苗中，这样就成功的将癌细胞或肿瘤组织的全细胞组分重组成了纳米疫苗（图1a和b）。

为了最大程度的增加癌症抗原的负载量，全细胞组分被同时负载于纳米疫苗内部和表面。为了增加疫苗的功效，免疫佐剂被和全细胞组分共负载于纳米疫苗中，这样就极大地增强了纳米疫苗激活抗原特异性T细胞的能力。抗原提呈细胞（APCs）喜欢吞噬纳米级的物质，所以纳米疫苗更容易被抗原提呈细胞吞噬并进而激活癌细胞特异性免疫反应（图1c）。

癌症预防性实验结果表明（图2），本研究所制备的纳米疫苗可以有效的预防小鼠肺癌（100%）和黑色素瘤（70%）。癌症治疗性实验结果发现（图3），纳米疫苗可以有效的治疗小鼠的黑色素瘤和三阴性乳腺癌，并可使部分小鼠（25%）痊愈。而PD-1抗体可将纳米疫苗治疗黑色素瘤荷瘤小鼠的痊愈率提高到40%。此外，二甲双胍也可以进一步提高纳米疫苗的治疗效果。